| Венетоклакс | |
|---|---|
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | 4-(4-{[2-(4-Chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl}-1-piperazinyl)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide |
| Брутто-формула | C45H50ClN7O7S |
| Молярная масса | 868.44 г/моль |
| CAS | 1257044-40-8 |
| PubChem | 49846579 |
| DrugBank | DB11581 |
| Состав | |
| Классификация | |
| АТХ | L01XX52 |
| Фармакокинетика | |
| Связывание с белками плазмы | >99.9%[1] |
| Метаболизм | печень (CYP3A4, CYP3A5) |
| Период полувывед. | ~26 часов |
| Экскреция | со стулом (>99.9%; 20.8% в виде неизмененного венетоклакса) |
| Способы введения | |
| Внутрь (Таблетки) | |
| Другие названия | |
| Venclexta (US), Venclyxto (EU), Венклекста (RU) | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Венетоклакс (ABT-199, GDC-0199, RG7601, Венклеста, англ. Venetoclax) — пероральный препарат для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), специфический ингибитор белка Bcl-2 (BH3-миметик)[2].
История
Венетоклакс разработан фармацевтической компанией AbbVie (США), впервые разрешен для медицинского применения FDA в 2016 г. Разрешен для применения у больных ХЛЛ в ЕС с 2016 г, в РФ с 2018 г. В настоящее время изучается активность венетоклакса при острых миелобластных лейкозах, неходжкинских лимфомах, множественной миеломе и др. гематологических заболеваниях.
Механизм действия
Препарат индуцирует апоптоз опухолевых клеток за счет подавления связывания Bcl-2 c проапоптотическими белками Bax и Bak, а также высвобождения белка Bim. Клетки ХЛЛ высокочувствительны к венетоклаксу вследствие своего "праймированного" состояния (высокой внутриклеточной концентрации Bcl-2 и комплексов Bim:Bcl-2)[3]. Активность препарата мало зависит от наличия функционально активного белка p53, поэтому (в отличие от химиотерапии) он эффективен у пациентов с del17p и мутациями гена TP53. Препарат эффективен также у больных ХЛЛ с резистентностью к ингибитору Btk ибрутинибу и ингибитору PI3K иделалисибу.
Режим приема
Препарат в таблетированной форме принимается по инструкции ежедневно один раз в день вместе с пищей. Терапия прекращается в случае возникновения непереносимости, недостаточной эффективности или утраты достигнутого эффекта (прогрессии заболевания). Из-за повышенного риска синдрома распада опухоли при ХЛЛ лечение начинают с маленькой дозы, постепенно увеличивая ее до 400 мг в день в течение 4 недель, проводится регулярный мониторинг показателей биохимического анализа крови, назначаются гидратация и аллопуринол. Пациенты с большим опухолевым объемом в начале терапии должны наблюдаться в стационаре.
Побочные эффекты
Наиболее частые побочные эффекты при использовании венетоклакса - нейтропения (снижение нейтрофилов), инфекции, синдром распада опухоли.
Эффективность при ХЛЛ
| Исследование | Схема | N пациентов | Мед. линий терапии | del17p и мут. TP53, % | Немут. вариант IGHV, % | Общий ответ, % | Полный ответ/CRi, % | МОБ-нег. в КМ, % | Мед. БПВ, мес. |
| NCT01328626[4] | Моно V | 116 | 3 | 30 | 45 | 79 | 20 | 5 | 25 |
| NCT01889186[5] | Моно V | 107 | 2 | 100 | 81 | 79,4 | 8 | 5,6 | >24 |
| NCT02141282[6] | Моно V | 91 | 4 | 47 | 75 | 65 | 9 | 5,5 | 24,7 |
| NCT01682616[7] | V+R | 49 | 2 | 19 | 70 | 86 | 51 | 57 | >24 |
| CLL14[8] | V+O | 13 | 0 | - | - | - | - | 38 | - |
| NCT01685892[9] | V+O | 32 | 0 | 19 | - | 100 | 56,3 | 62,5 | не достигнута |
| NCT02005471[10] | V+R | 194 | 1 | 37,6 | 68,3 | 92,3 | 8,2 | 27 | не достигнута |
Регуляторный статус в РФ
В соответствии с официальной инструкцией в РФ[11] венетоклакс показан:
- В качестве монотерапии для лечения ХЛЛ с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата.
- В качестве монотерапии для лечения ХЛЛ без 17р-делеции или ТР53-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.
- В комбинации с ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ по крайней мере с одной предшествующей линией терапии.
Включен в перечень ЖНЛВП.
Комбинированные схемы
Венетоклакс относительно малотоксичен и обладает синергичным противоопухолевым эффектом с антителами к CD20 и ингибиторами Btk. Комбинация препарата с ритуксимабом одобрена для клинического применения. Тройные схемы с включением ибрутиниба, акалабрутиниба и обинутузумаба в настоящее время проходят клинические испытания.
Стоимость
Месячный курс терапии венетоклаксом в США в 2016 г стоил около 8600 долларов[12]. Лечение является непрерывным.
См. также
- Навитоклакс
- Обатоклакс
- Облимерсен
Примечания
- ↑ US Venetoclax label. FDA (апрель 2016). Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано 16 февраля 2017 года.
- ↑ Венетоклакс одобрен в РФ (пресс-релиз компании Abbvie). Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано из оригинала 27 апреля 2019 года.
- ↑ В.В.Стругов, Е.А.Стадник, А.Ю.Зарицкий. Эффективность венетоклакса в терапии хронического лимфолейкоза (обзор литературы) (рус.) // Онкогематология. — 2017. — Т. 12, № 4. — С. 18-26. — ISSN 1818-8346. Архивировано 22 июля 2018 года.
- ↑ Andrew W. Roberts, Matthew S. Davids, John M. Pagel, Brad S. Kahl, Soham D. Puvvada. Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia // The New England Journal of Medicine. — 2016-01-28. — Т. 374, вып. 4. — С. 311–322. — ISSN 1533-4406. — doi:10.1056/NEJMoa1513257. Архивировано 25 октября 2018 года.
- ↑ Stephan Stilgenbauer, Barbara Eichhorst, Johannes Schetelig, Steven Coutre, John F. Seymour. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study // The Lancet. Oncology. — 2016-6. — Т. 17, вып. 6. — С. 768–778. — ISSN 1474-5488. — doi:10.1016/S1470-2045(16)30019-5. Архивировано 25 октября 2018 года.
- ↑ Jeffrey A. Jones, Anthony R. Mato, William G. Wierda, Matthew S. Davids, Michael Choi. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial // The Lancet. Oncology. — 2018-1. — Т. 19, вып. 1. — С. 65–75. — ISSN 1474-5488. — doi:10.1016/S1470-2045(17)30909-9. Архивировано 25 октября 2018 года.
- ↑ John F. Seymour, Shuo Ma, Danielle M. Brander, Michael Y. Choi, Jacqueline Barrientos. Venetoclax plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1b study // The Lancet. Oncology. — 2017-2. — Т. 18, вып. 2. — С. 230–240. — ISSN 1474-5488. — doi:10.1016/S1470-2045(17)30012-8. Архивировано 25 октября 2018 года.
- ↑ Kirsten Fischer, Othman Al-Sawaf, Anna-Maria Fink, Mark Dixon, Jasmin Bahlo. Venetoclax and obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia // Blood. — 05 11, 2017. — Т. 129, вып. 19. — С. 2702–2705. — ISSN 1528-0020. — doi:10.1182/blood-2017-01-761973. Архивировано 25 октября 2018 года.
- ↑ Ian W. Flinn, Mark Brunvand, Michael Y. Choi, Martin J. S. Dyer, John Gribben. Safety and Efficacy of a Combination of Venetoclax (GDC-0199/ABT-199) and Obinutuzumab in Patients with Relapsed/Refractory or Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia - Results from a Phase 1b Study (GP28331) (англ.) // Blood. — 2015-12-03. — Vol. 126, iss. 23. — P. 494–494. — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020. Архивировано 24 марта 2017 года.
- ↑ John F. Seymour, Thomas J. Kipps, Barbara Eichhorst, Peter Hillmen, James D'Rozario. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia // The New England Journal of Medicine. — 2018-03-22. — Т. 378, вып. 12. — С. 1107–1120. — ISSN 1533-4406. — doi:10.1056/NEJMoa1713976. Архивировано 25 октября 2018 года.
- ↑ Инструкция по медицинскому применению препарата. Минздрав РФ (август 2018). Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано 25 октября 2018 года.
- ↑ Cancer drug costs for a month of treatment at initial FDA approval. Дата обращения: 25 октября 2018. Архивировано 18 февраля 2018 года.
Эта страница в последний раз была отредактирована 13 декабря 2023 в 23:32.
Обычно почти сразу, изредка в течении часа.