Аполипопротеин E

Аполипопротеин E
Структура белка
Обозначения
Символы	АпоE; AD2
Entrez Gene	348
HGNC	613
OMIM	107741
RefSeq	NM_000041
UniProt	P02649
Другие данные
Локус	19-я хр., 19q13.31
Информация в Викиданных ?

Аполипопротеин E (АпоЕ, англ. apolipoprotein E, APOE) — белок, участвующий в метаболизме липидов в организме. Он вовлечён в развитие болезни Альцгеймера и сердечно-сосудистых заболеваний.^[1] Основной функцией ApoE является транспортировка липидов между различными клетками и тканями организма.

ApoE принадлежит к семейству аполипопротеинов - белков, специфически связывающихся с соответствующими липидами. Он является лигандом для нескольких типов рецепторов, в том числе для рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-рецептор), который необходим для нормального катаболизма липопротеинов богатых триглицеридами.^[2]

Существует три основные изоформы белка — ɛ2, ɛ3 и ɛ4, встречающиеся в популяциях с частотами 6.4, 78.3 и 14.5%, соответственно.^[3] Изоформа ɛ4 является важнейшим генетическим фактором риска болезни Альцгеймера, в то время как ɛ2 изоформа защищает от данного заболевания.^[4]

Ген

Ген апоЕ человека локализуется в хромосоме 19 и находится в кластере с другими аполипопротеинами апоС1 и апоС2. Ген состоит из 4 экзонов, 3 интронов, 3597 пар нуклеотидов. Ген характеризуется высоким уровнем полиморфизмов.

Структура

Гликопротеин ApoE состоит из 299 аминокислотных остатков с молекулярной массой ~34кДа. Он включает два домена, соединённых шарнирной областью.^[5] N-концевой домен (1-167 а.о.) представляет собой 4 альфа спирали с областью, насыщенной положительно заряженными а.о. – Arg и Lys (135-150), которая и формирует область связывания ЛПНП-рецептора (заряженные боковые цепи обращены наружу). C-концевой домен (206-299 а.о.) включает 3 альфа-спирали, образующие большую гидрофобную поверхность, которая взаимодействует с таковой в N-концевом домене через водородные связи и солевые мостики. В C-концевой домен также входит участок связывания липидов (244–272 а.о).^[6]

Три существующих изоформы: ɛ2, ɛ3 и ɛ4 – отличаются всего по двум позициям: 112 и 158. У ApoE2 в обеих позициях находится Cys; АpoE3 также содержит Cys в 112 позиции, а на 158 – Arg. У ApoE4 Arg располагается и в 112, и 158 позициях.^[7]

Такие изменения в аминокислотной последовательности изоформ ведут к различию в устойчивости белков и их взаимодействий: при замене Cys112 на Arg112 в ApoE4, белок теряет ионную связь между Glu109 и Arg61. Освободившийся Arg61 взаимодействует с Glu255, формируя дополнительную связь между доменами, что снижает способность ApoE4 связывать липиды. В изоформах ApoE3 и ApoE4 между остатками Arg158 и Asp154 сформирован солевой мостик, который утрачен в ApoE2, с Cys в позиции 158. У ApoE2 солевой мостик образуется между Asp154 и Arg150, отодвигая Arg150 от связывающей ЛПНП-рецептор области. Это сказывается на его связывающей способности.^[8]

Таким образом, в зависимости от аминокислотных взаимодействий меняется стабильность белка. ApoE4 является наименее стабильной изоформой, затем следует ApoE3, а АpoE2 является наиболее стабильным.^[9]

Функции

В периферических тканях ApoE в основном продуцируется гепатоцитами и макрофагами. ApoE транспортирует липиды, жирорастворимые липиды и холестерол через лимфатическую систему в кровь, обеспечивая метаболизм холестерина. В крови ApoE определяет поглощение остатков хиломикронов и остатков ЛПОНП печенью.

В центральной нервной системе (ЦНС) ApoE является внеклеточным белком и главным образом синтезируется астроцитами. Два пула ApoE (в периферических тканях и ЦНС) совершенно независимы друг от друга, так как ApoE не способен преодолеть барьер между кровью и церебро-спинальной жидкостью. В ЦНС он участвует в транспорте холестерина и других липидов к нейронам, участвуя в их перераспределении и обеспечивая поглощение клетками. ^[10] Нейроны, в свою очередь, преимущественно экспрессируют рецепторы к ApoE. ^[11] ApoE осуществляет доставку холестерина к месту миелинизации, что обуславливает его необходимость для поддержания миелиновой и нейрональной мембран как в центральной, так и в периферической нервной системе. ^[12]

Также в мозге ApoE способствует очистке от амилоида β (Aβ) и передаче сигналов нейронами. ApoE, как и ApoJ, взаимодействует с липидным дебрисом в мозге и необходим для удаления мембран, дегенерирующих после повреждений. APOE накапливает липиды, выходящие из клетки при помощи транспортерного белка ABCA1. Удаление гена ABCA1 снижает уровень ApoE и увеличивает отложение Aβ в мозге. ^[13]

Роль в болезни Альцгеймера

Изоформы ApoE отличаются по способности стимулировать отток холестерина из клеток. ApoE2 обладает наибольшей эффективностью, а ApoE4 - наименьшей. Этот процесс - первый этап в создании ApoE-липидных комплексов. Изоформа ApoE4 формирует мелкие комплексы, а, ApoE2, напротив, ассоциирован с более крупными комплексами. Причём самые большие комплексы ApoE наблюдаются у людей с генотипом ɛ2/3; самые мелкие - у генотипа ɛ4/4. Таким образом, ApoE4 способствует меньшему оттоку холестерина, чем алипопротеины ApoE3 и ApoE2.^[14]

Доставка липидов в клетки происходит при эндоцитоз ApoE через ЛПНП-рецепторы; Это способствует росту нейритов, прорастанию нейронов и образованию синапсов. Эти процессы включают клиренс в нейронах и глии. Потребность в очищении мозга от липидов возрастает с возрастом, поскольку увеличивается количество повреждений мембран и потери нейронов. Эффекты сниженной липидной активности ApoE4 могут привести к ухудшению защиты и восстановления нейронов. Повреждение нейронов постепенно увеличивает уровень ApoE в мозге, приводя к повышению уровня холестерина.^[14] Вследствие высоких концентраций холестерина в крови, в тканях мозга начинает быстро накапливаться бета-амилоид. Он составляет основу старческих бляшек и нейрофибриллярных клубков альцгеймеровского типа - главных патоморфологических элементов болезни Альцгеймера, сенильной деменции и ряда других лобно-височных дегенераций.^[15]

Эти наблюдения позволяют предположить, что ApoE4, скорее всего, увеличивает риск AD, инициируя и ускоряя накопление, агрегацию и отложение Aβ в мозге.

ApoE2 ассоциируется с более медленным снижением когнитивных функций по сравнению с ApoE3 и ApoE4, что свидетельствует о нейропротекторном эффекте ApoE2 при болезни Альцгеймера.

Связь с продолжительностью жизни

ApoE является единственным геном человека, который отвечает трём критериям генов, влияющих на смертность на уровне популяции.^[16]

Во-первых, замены, дифференцирующие аллели, ассоциированы со значительным различиями риска двух распространённых причин смертности в популяциях европейского происхождения: ишемической болезни и болезни Альцгеймера.^[17] Во-вторых, все три аллеля относительно распространены. В большинстве популяций, примерно, 50% населения имеют две копии аллеля ɛ3 (генотип ɛ3/3), и 20% в среднем имеют хотя бы одну копию аллеля ɛ4(ɛ2/4, ɛ3/4 или ɛ4/4). Аллель ɛ2, по-видимому, отсутствует в некоторых популяциях, живущих в арктических регионах, но в большинстве популяций представлен на 5% (ɛ2/2, ɛ2/3 или ɛ2/4). ^[18] В-третьих, частота аллеля ɛ4 существенно варьирует в разных популяциях.

По статистике, у людей, доживающих до 80-100 лет, а так же долгожителей, частота встречаемости аллеля ɛ4 ниже, чем у средних и младших возрастных. При этом они также имеют большую вероятность аллеля ɛ2. В популяциях европейского происхождения сообщается о повышенном риске смертности людей с генотипом ɛ3/4 по сравнению с генотипом ɛ3/3, а генотип ɛ2/3, напротив, связан со слегка сниженным риском.^[19]

В данном контексте ApoE2 рассматривается как предполагаемый «защитный фактор», тогда как ApoE4 является «хрупким» аллелем^[20], связанным с более высоким уровнем холестерина и повышенным риском метаболических и нейродегенеративных заболеваний.^[21]

Это даёт обоснование тому, что долгоживущие индивидуумы демонстрируют более низкие частоты аллеля ɛ4 по сравнению с более молодыми. Тем не менее, вариант ɛ4 обнаруживается с более высокой частотой, чем можно было ожидать (6-37%) в различных популяциях, распространённых по всему миру.

Возможным объяснением аномально высокой частоты этого вредного аллеля является теория «Антагонистической плейотропии».^[22] По-видимому, аллель ɛ4 обладает преимуществом в репродуктивности и выживаемости в молодом возрасте за счёт его связи с усиленной фертильностью у женщин и улучшенными когнитивными способностями у обоих полов. В старшем возрасте ,однако, они связаны с повышенным риском заболеваний, связанных со старением.^[23]

Однако систематического исследования роли ApoE в объяснении различий смертности в разных странах не проводилось.

См. также

• Атеросклероз
• Болезнь Альцгеймера
• Гиперлипопротеинемия
• Кластерин

Ссылки

• ПЕПТИДНЫЙ АНАЛОГ АПОЛИПОПРОТЕИНА Е УСИЛИВАЕТ КЛИРЕНС ЛИПОПРОТЕИНОВ И СНИЖАЕТ УРОВЕНЬ СЫВОРОТОЧНОГО ХОЛЕСТЕРИНА
• http://www.medterms.com/script/main/art.asp?articlekey=13299
• https://web.archive.org/web/20070425181921/http://wwwchem.csustan.edu/chem4400/sjbr/Dawn971.htm

Примечания

Эта страница в последний раз была отредактирована 10 июля 2023 в 06:42.