Синдром WAGR (OMIM #194072)[1] — это редкий наследственный аутосомно-доминантный синдром (частота 1:500000—1:1000000 человек[2], который клинически характеризуется сочетанием опухоли Вильмса, аниридии, урогенитальных аномалий и/или гонадобластомы и задержки психомоторного развития. Синдром встречается примерно в 8 % случаев врожденной аниридии[3], и в 0,75 % всех случаев опухоли Вильмса[4].
Синдром WAGR ассоциирован с de novo хромосомными делециями разной протяженности в теломерной части региона 11p13 (hg19::chr11:31,000,001—36,400,000)[5], одновременно захватывающими локусы генов PAX6 (OMIM *607108) и WT1 (OMIM *607102). Делеция гена PAX6 ответственна за развитие врождённой аниридии, делеции WT1 — за развитие опухоли Вильмса и урогенитальные аномалии[6][7]. Активно изучается вклад других генов из области делеций в клиническую картину синдрома. Минимальная длина определяемых при синдроме WAGR делеций обусловлена расстоянием между локусами генов PAX6 и WT1 и составляет около 700 тысяч пар нуклеотидов. Эта часть 11p13 названа в литературе «WAGR-областью»[8][9]. WAGR-ассоциированные делеции могут охватывать до 26,5 млн п. о. и включать от 3 до более 60 генов. Предполагается, что область длиной примерно в 1,5 млн пар оснований (hg19::chr11:31,349,732—32,990,627)[5] является критичной для формирования всех составляющих синдрома[10].
Клиническая картина синдрома WAGR варьирует у разных пациентов. Все четыре классических признака синдрома WAGR присутствуют только у 44,4 % больных, три признака — у 25,9 %, два — у 20,4 %[4]. Для постановки диагноза синдрома WAGR достаточно двух из четырех классических признаков.
| Признаки | Мальчики | Девочки | Все |
|---|---|---|---|
| Опухоль Вильмса | 61,3 % | 52,2 % | 57,4 % |
| Аниридия | 100 % | 95,6 % | 98,2 % |
| Урогенитальные аномалии | 90,3 % | 34,8 % | 79,9 % |
| Задержка психомоторного развития | 77,4 % | 65,2 % | 72,2 % |
Опухоль Вильмса развивается у 40-70 % больных с врожденной аниридией и хромосомной делецией WAGR области[8]. При исследовании монозиготных близнецов с делецией 11p13 в части случаев нефробластома развивалась только у одного из сибсов. Если у больного с WAGR делецией опухоль все же развивается, то с большой вероятностью это происходит до 8-го года жизни, медианный возраст развития WAGR-ассоциированной нефробластомы — примерно 2 года[11].
Врожденная аниридия служит одним из основных диагностических признаков синдрома WAGR. Однако у нескольких больных описано сочетание опухоли Вильмса, задержки умственного развития и урогенитальных аномалий без аниридии[4][12]. Урогенитальные нарушения у больных с синдромом WAGR могут включать: крипторхизм, гипоспадию, реже формирование наружных половых органов по промежуточному типу (псевдогермафродитизм) совсем редко полную реверсию пола, аномалии развития влагалища, матки и яичников, гонадобластому[13][14][15].
У больных с удаленной опухолью Вильмса, как и у больных без развившейся опухоли, с большой вероятностью, могут формироваться фокальный сегментарный гломерулосклероз и почечная недостаточность (в 47 % случаев)[16]. Изредка встречаются аплазия или гипоплазия почки[9][17]. Отставание в психомоторном развитии, умственная отсталость, синдром навязчивых движений и другие неврологические нарушения выражены у всех больных с синдромом WAGR, однако, в разной степени. Когнитивные функции снижены у 70 % пациентов (IQ<74). Аутичное поведение установлено у 20 % пациентов[4].
Дополнительные соматические осложнения при синдроме весьма многочисленны. Самыми частыми из них являются зубные аномалии и черепно-лицевые дисморфии, аномалии ушной раковины, общее отставание в росте и развитии, отставание в костном возрасте, деминерализация костей, изменение морфологии коры больших полушарий головного мозга и мозжечка, гипоплазия мозолистого тела и эпифиза, грыжи, протеинурия, гипертония, астма, пневмония, синуситы. Почти у всех больных в анамнезе болезни отмечаются операции: тонзилло-, аденоэктомии и тимпаностомии[4][9][10][14][15][16][17].
Молекулярная диагностика синдрома проводится c помощью хромосомного микроматричного анализа (ХМА) или мультиплексной реакции лигазозависимой амплификации зондов (MLPA анализа) геномной ДНК и валидации обнаруженных делеций с помощью флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) с зондом, специфичным к гену WT1, на препаратах ядер в культуре лимфоцитов периферической крови пациента. До возможности использования цитогенетических методов высокого разрешения синдром WAGR диагностировался на основании определения снижения активности ферментов лактатдегидрогеназы А и каталазы на том основании, что кодирующие их гены также локализованных в 11p13[14]. Если в результате молекулярного исследования у больного обнаруживается хромосомная делеция региона 11p13, захватывающая локусы генов PAX6 и WT1, таким пациентам ставится предположительный диагноз WAGR-синдрома и даются рекомендации постоянного наблюдения у онколога до 8 лет. Делеция гена LMO2 (OMIM*180385), расположенного в 1,5 млн пар оснований в сторону теломеры от локуса гена WT1 в том же хромосомном регионе 11р13, значительно ухудшает прогноз развития опухоли Вильмса у пациента[18].
Синдром WAGR встречается в основном (>95 %) в виде спорадических случаев[8][19]. И, хотя чаще всего делеции 11p13 — это возникающие de novo интерстициальные делеции, все же, в редких случаях, они могут быть следствием родительских сбалансированных хромосомных перестроек или инсерций, нарушающих сегрегацию хромосом при созревании гамет, или гонадного мозаицизма одного из родителей. Цитогенетическое обследование родителей и пренатальная диагностика необходимы во всех семьях, где стоит вопрос о прогнозе потомства и уже есть пациент с синдромом WAGR.
Варианты сочетания WAGR с другими синдромами
Обычно определяемые при синдроме WAGR хромосомные делеции локализованы внутри участка 11p12—11p14. Среди вариантов синдрома WAGR есть сочетания с другими синдромами, ассоциированные с более протяженными делециями короткого плеча хромосомы 11. В случае расширения границ делеции в более теломерную область, захватывающую сегмент 11p15.5, в клинической картине синдрома WAGR появляется гемигипертрофия и/или другие нарушения роста. Это связано с локализацией в регионе 11p15.5 локуса контроля импринтинга (imprinting control region, ICR) генов IGF2/KCNQ1OT (OMIM*147470, OMIM*604115) и CDKN1C/H19 (OMIM*600856, OMIM*103280). Нарушения эпигенетического состояния в ICR, как вследствие однородительской изодисомии, так и делеций, ведут к дисрегуляции моноаллельной экспрессии в локусе, что проявляется в виде двух синдромов с противоположными нарушениями роста: Беквита — Видемана (OMIM #130650) и Сильвера — Рассела (OMIM #180860)[20]. При делециях, захватывающих более центромерную область вплоть до 11p11, развивается сочетание синдромов WAGR и Потоцкого — Шаффер (OMIM #601224), который среди прочих признаков характеризуется множественными остеохондромами (экзостозами)[21].
Варианты WAGR встречаются довольно редко (<1 % случаев ВА), и в сумме составляют небольшой процент среди пациентов с этим синдромом[8].
Примечания
- ↑ OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man. www.omim.org. Дата обращения: 31 мая 2020. Архивировано 7 февраля 2020 года.
- ↑ Search for a rare disease : WAGR syndrome. — Orphanet. — Дата обращения: 13.08.2020.
- ↑ Vasilyeva, T. A. Molecular analysis of patients with aniridia in Russian Federation broadens the spectrum of PAX6 mutations : [англ.] / T. A. Vasilyeva, A. A. Voskresenskaya, B. Käsmann-Kellner … [et al.] // Clinical Genetics : журн. — 2017. — Vol. 92, no. 6 (December). — P. 639–644. — doi:10.1111/cge.13019. — PMID 28321846.
- ↑ 1 2 3 4 5 Fischbach, Bernard V. WAGR Syndrome : [англ.] / Bernard V. Fischbach, Kelly L. Trout, Julia Lewis … [et al.] // Pediatrics : журн. — 2005. — Vol. 116, no. 4 (October). — P. 984–988. — ISSN 0031-4005. — doi:10.1542/peds.2004-0467. — PMID 16199712.
- ↑ 1 2 UCSC Genome Browser Home. genome.ucsc.edu. Дата обращения: 31 мая 2020. Архивировано 31 мая 2020 года.
- ↑ Anwar Hossain, Grady F. Saunders. The Human Sex-determining Gene SRY Is a Direct Target of WT1 (англ.) // Journal of Biological Chemistry. — 2001-05-18. — Vol. 276, iss. 20. — P. 16817–16823. — ISSN 1083-351X 0021-9258, 1083-351X. — doi:10.1074/jbc.M009056200.
- ↑ Kay-Dietrich Wagner, Nicole Wagner, Gunnar Schley, Heinz Theres, Holger Scholz. The Wilms’ tumor suppressor Wt1 encodes a transcriptional activator of the class IV POU-domain factor Pou4f2 (Brn-3b) (англ.) // Gene. — 2003-02. — Vol. 305, iss. 2. — P. 217–223. — doi:10.1016/S0378-1119(02)01231-3. Архивировано 18 июня 2018 года.
- ↑ 1 2 3 4 David O. Robinson, Rachel J. Howarth, Kathleen A. Williamson, Veronica van Heyningen, Sarah J. Beal. Genetic analysis of chromosome 11p13 and thePAX6 gene in a series of 125 cases referred with aniridia (англ.) // American Journal of Medical Genetics Part A. — 2008-03-01. — Vol. 146A, iss. 5. — P. 558–569. — doi:10.1002/ajmg.a.32209.
- ↑ 1 2 3 John A. Crolla, Veronica van Heyningen. Frequent Chromosome Aberrations Revealed by Molecular Cytogenetic Studies in Patients with Aniridia (англ.) // The American Journal of Human Genetics. — 2002-11. — Vol. 71, iss. 5. — P. 1138–1149. — doi:10.1086/344396. Архивировано 2 июня 2018 года.
- ↑ 1 2 Toshiyuki Yamamoto, Masami Togawa, Shino Shimada, Noriko Sangu, Keiko Shimojima. Narrowing of the responsible region for severe developmental delay and autistic behaviors in WAGR syndrome down to 1.6 Mb including PAX6 , WT1 , and PRRG4 (англ.) // American Journal of Medical Genetics Part A. — 2014-03. — Vol. 164, iss. 3. — P. 634–638. — doi:10.1002/ajmg.a.36325.
- ↑ J. Bruce Beckwith. Nephrogenic rests and the pathogenesis of Wilms tumor: Developmental and clinical considerations (англ.) // American Journal of Medical Genetics. — 1998. — Vol. 79, iss. 4. — P. 268–273. — ISSN 1096-8628. — doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19981002)79:43.0.CO;2-I.
- ↑ Catherine Turleau, J. de Grouchy, Claire Nihoul-Fékété, J. L. Dufier, Françoise Chavin-Colin. Del11p13/nephroblastoma without aniridia (англ.) // Human Genetics. — 1984-09. — Vol. 67, iss. 4. — P. 455–456. — ISSN 1432-1203 0340-6717, 1432-1203. — doi:10.1007/BF00291410.
- ↑ Catherine Turleau, J. de Grouchy, J. L. Dufier, Phuc Lè Hoang, P. H. Schmelck. Aniridia, male pseudohermaphroditism, gonadoblastoma, mental retardation, and del 11p13 (англ.) // Human Genetics. — 1981-05. — Vol. 57, iss. 3. — P. 300–306. — ISSN 1432-1203 0340-6717, 1432-1203. — doi:10.1007/BF00278949.
- ↑ 1 2 3 Junien C, Turleau C, de Grouchy J, Saïd R, Rethoré MO L, Tenconi R. Regional Assignment of Catalase (CAT) Gene to Band 11p13. Association With the aniridia-Wilms' tumor-Gonadoblastoma (WAGR) Complex (англ.). Annales de genetique (1980). Дата обращения: 31 мая 2020.
- ↑ 1 2 Cedric Le Caignec, Capucine Delnatte, Joris R. Vermeesch, Michelle Boceno, Madeleine Joubert. Complete sex reversal in a WAGR syndrome patient (англ.) // American Journal of Medical Genetics Part A. — 2007-11-15. — Vol. 143A, iss. 22. — P. 2692–2695. — doi:10.1002/ajmg.a.31997.
- ↑ 1 2 Norman E. Breslow, Robin Norris, Patricia A. Norkool, Tammy Kang, J. Bruce Beckwith. Characteristics and Outcomes of Children With the Wilms Tumor-Aniridia Syndrome: A Report From the National Wilms Tumor Study Group (англ.) // Journal of Clinical Oncology. — 2003-12-15. — Vol. 21, iss. 24. — P. 4579–4585. — ISSN 1527-7755 0732-183X, 1527-7755. — doi:10.1200/JCO.2003.06.096.
- ↑ 1 2 Joseph F. Fraumeni, Andrew G. Glass. Wilms' Tumor and Congenital Aniridia (англ.) // JAMA. — 1968-10-21. — Vol. 206, iss. 4. — P. 825–828. — ISSN 0098-7484. — doi:10.1001/jama.1968.03150040037007.
- ↑ Andrey V Marakhonov, Tatyana A Vasilyeva, Anna A Voskresenskaya, Natella V Sukhanova, Vitaly V Kadyshev. LMO2 gene deletions significantly worsen the prognosis of Wilms’ tumor development in patients with WAGR syndrome (англ.) // Human Molecular Genetics. — 2019-10-01. — Vol. 28, iss. 19. — P. 3323–3326. — ISSN 1460-2083 0964-6906, 1460-2083. — doi:10.1093/hmg/ddz168. Архивировано 21 июня 2022 года.
- ↑ T. A. Vasilyeva, Васильева Татьяна Алексеевна, A. A. Voskresenskaya, Воскресенская Анна Александровна, O. V. Khlebnikova. GENETIC APPROACHES TO DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF HEREDITARY FORMS OF CONGENITAL ANIRIDIA // Annals of the Russian academy of medical sciences. — 2017-07-25. — Т. 72, вып. 4. — С. 233–241. — ISSN 2414-3545. — doi:10.15690/vramn834. Архивировано 10 августа 2020 года.
- ↑ D Bartholdi, M Krajewska-Walasek, K Ounap, H Gaspar, K H Chrzanowska. Epigenetic mutations of the imprinted IGF2-H19 domain in Silver-Russell syndrome (SRS): results from a large cohort of patients with SRS and SRS-like phenotypes (англ.) // Journal of Medical Genetics. — 2008-03-18. — Vol. 46, iss. 3. — P. 192–197. — ISSN 1468-6244 0022-2593, 1468-6244. — doi:10.1136/jmg.2008.061820.
- ↑ J M McGaughran, H B Ward, D G R Evans. WAGR syndrome and multiple exostoses in a patient with del(11)(p11.2p14.2) (англ.) // Journal of Medical Genetics. — 1995-10-01. — Vol. 32, iss. 10. — P. 823–824. — ISSN 1468-6244. — doi:10.1136/jmg.32.10.823.
Эта страница в последний раз была отредактирована 5 августа 2022 в 07:27.
Обычно почти сразу, изредка в течении часа.