Переключе́ние кла́ссов антите́л, или переключе́ние кла́ссов иммуноглобули́нов, или переключе́ние изоти́пов (англ. immunoglobulin class switching), — процесс переключения B-лимфоцита (B-клетки) с синтеза антител одного класса на синтез антител другого класса, например, с иммуноглобулинов M (IgM) на иммуноглобулины G (IgG). В ходе переключения классов константная часть локуса IGH, кодирующего тяжёлую цепь антител, претерпевает изменения, в то время как вариабельный участок остаётся неизменным. Так как вариабельный участок антитела не меняется, его антигенная специфичность остаётся прежней, и антитело продолжает распознавать тот же эпитоп.
Механизм
В кластере генов IGH присутствует несколько генов константных доменов антител, которые экспрессируются в определённой последовательности в комбинации с одним и тем же геном, кодирующим вариабельный домен. У человека гены в кластере IGH располагаются в последовательности: Cμ, Cδ, Cγ3, Cγ1, Cα1, Cγ2, Cγ4, Cε, Cα2, а у мыши — Сμ, Сδ, Сγ3, Сγ1, Сγ2b, Cγ2a, Cε, Cα. Между Cγ1 и Сα1 у человека располагается псевдоген, гомологичный Cε мыши[1].
Переключение классов происходит в зрелой B-клетке после её активации при участии мембраносвязанной молекулы антитела или B-клеточного рецептора. В результате B-клетка начинает производить антитела другого класса, то есть с другой константной частью тяжёлой цепи, но с тем же вариабельным доменом, который был сформирован за счёт V(D)J-рекомбинации в незрелой B-клетке[2].
Наивные B-клетки производят антитела классов IgM и IgD, которым соответствуют два первых сегмента тяжёлых цепей в иммуноглобулиновом локусе. После активации антигеном B-клетки приступают к пролиферации. Если их поверхностные молекулы CD40 и CD154[3] или рецепторы цитокинов свяжутся с определёнными сигнальными молекулами (при участии T-хелперов), то в B-клетках происходит переключение классов антител, и они начинают вырабатывать антитела классов IgG, IgA или IgE. Благодаря переключению классов дочерние клетки, происходящие от одной B-клетки, секретируют антитела разных изотипов или подтипов (например, IgG1, IgG2 и другие)[4].
Процесс, ответственный за переключение классов антител, называется рекомбинационным переключением классов (англ. class switch recombination, CSR). В ходе CSR некоторые гены локуса тяжёлой цепи антитела удаляются, и образовавшиеся на месте разрывов концы соединяются, в результате чего образуется функциональный участок, кодирующий антитело другого изотипа. Двуцепочечные разрывы, образующиеся при CSR, происходят в районе консервативных нуклеотидных мотивов, называемых участками переключения (S-участками). S-участки имеют последовательности GAGCT или GGGGGT. Переключению предшествует их полимеризация (до 150 повторов). В начале процесса переключения происходит сближение полимерных S-участков и формируется петля, в которую попадают С-гены, расположенные между V-геном и C-геном, который в дальнейшем будет экспрессироваться. По краям петли вносятся два двуцепочечных разрыва по двум S-участкам при участии разнообразных ферментов, среди которых: индуцируемые активацией цитидиндезаминазы (англ. activation-induced (cytidine) deaminase, AID), урацил-ДНК-гликозилаза, апиримидиновые/апуриновые (AP) эндонуклеазы[5][6]; они получают доступ к ДНК благодаря предшествующему ремоделированию хроматина. Фрагмент ДНК между двумя S-участками удаляется из хромосомы, в результате чего гены константных доменов тяжёлых цепей μ и δ вырезаются и замещаются соответствующими генами тяжёлых цепей γ-, ε- или α-типа. Сшивание свободных концов ДНК происходит в ходе негомологичного соединения концов, благодаря чему ген вариабельного домена соединяется с геном нужного типа константного домена тяжёлой цепи[7]. Концы ДНК могут быть соединены и без негомологичного соединения концов — путём микрогомологичного соединения концов[8]. За исключением IgD и IgM, в определённый момент времени B-клетка образует антитела только одного класса. Хотя переключение классов в большинстве случаев является результатом перестройки одной хромосомы, в 10—20 % случаев (в зависимости от классов антител) происходят межхромосомные транслокации между гомологичными хромосомами, при которых перемешиваются участки генов тяжёлых цепей с разных аллелей[9][10][3].
Ремоделирование хроматина, доступность S-участков для аппарата транскрипции и AID, а также сшивание ДНК после внесения разрывов в S-участки находятся под контролем суперэнхансера, известного как 3'-регуляторный участок (3'-RR)[11]. В некоторых случаях 3'-RR может сам становиться мишенью AID, и в него вносятся двуцепочечные разрывы, что в итоге приводит к делеции локуса тяжёлой цепи. Этот процесс известен как суицидная рекомбинация локуса (англ. locus suicide recombination, LSR)[12].
Как правило, переключение — необратимый процесс, так как ненужные гены C-доменов удаляются в процессе переключения, однако из этого правила известны единичные исключения[3].
Регуляция
Важнейшую роль в регуляции переключения классов антител играют цитокины, которые секретируют T-хелперы[13] и регуляторные T-клетки. В таблицах ниже представлены сведения о том, как различные цитокины влияют на переключение синтеза определённых классов антител у человека и у мыши, а также указаны T-клетки, которые выделяют эти цитокины[14][15].
| T-клетки | Цитокины | Классы антител | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| IgG1 | IgG2a | IgG2b | IgG3 | IgG4 | IgE | ||
| Th2 | IL-4 | ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ↑ |
| IL-5 | ↑ | ||||||
| Th1 | IFNγ | ↓ | ↑ | ↓ | ↑ | ↓ | ↓ |
| Treg | TGFβ | ↑ | ↓ | ↑ | |||
| IL-10[16] | ↑ | ||||||
| T-клетки | Цитокины | Классы антител | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| IgG1 | IgG2 | IgG3 | IgG4 | IgA | IgE | ||
| Th2 | IL-4 | ↑ | ↓ | ↑ | ↑ | ||
| IL-5 | ↑ | ||||||
| Th1 | IFNγ | ↓ | ↑ | ↓ | |||
| Treg | TGFβ | ↓ | ↑ | ||||
| IL-10[17][18] | ↑ | ↑ | |||||
Примечания
- ↑ Ярилин, 2010, с. 260.
- ↑ Market Eleonora, Papavasiliou F. Nina. V(D)J Recombination and the Evolution of the Adaptive Immune System (англ.) // PLoS Biology. — 2003. — 13 October (vol. 1, no. 1). — P. e16. — ISSN 1545-7885. — doi:10.1371/journal.pbio.0000016.
- ↑ 1 2 3 Ярилин, 2010, с. 261.
- ↑ Stavnezer J., Amemiya C. T. Evolution of isotype switching. (англ.) // Seminars In Immunology. — 2004. — August (vol. 16, no. 4). — P. 257—275. — doi:10.1016/j.smim.2004.08.005. — PMID 15522624.
- ↑ Durandy A. Activation-induced cytidine deaminase: a dual role in class-switch recombination and somatic hypermutation. (англ.) // European Journal Of Immunology. — 2003. — August (vol. 33, no. 8). — P. 2069—2073. — doi:10.1002/eji.200324133. — PMID 12884279.
- ↑ Casali P., Zan H. Class switching and Myc translocation: how does DNA break? (англ.) // Nature Immunology. — 2004. — November (vol. 5, no. 11). — P. 1101—1103. — doi:10.1038/ni1104-1101. — PMID 15496946.
- ↑ Lieber M. R., Yu K., Raghavan S. C. Roles of nonhomologous DNA end joining, V(D)J recombination, and class switch recombination in chromosomal translocations. (англ.) // DNA Repair. — 2006. — 8 September (vol. 5, no. 9-10). — P. 1234—1245. — doi:10.1016/j.dnarep.2006.05.013. — PMID 16793349.
- ↑ Yan C. T., Boboila C., Souza E. K., Franco S., Hickernell T. R., Murphy M., Gumaste S., Geyer M., Zarrin A. A., Manis J. P., Rajewsky K., Alt F. W. IgH class switching and translocations use a robust non-classical end-joining pathway. (англ.) // Nature. — 2007. — 27 September (vol. 449, no. 7161). — P. 478—482. — doi:10.1038/nature06020. — PMID 17713479.
- ↑ Reynaud S., Delpy L., Fleury L., Dougier H. L., Sirac C., Cogné M. Interallelic class switch recombination contributes significantly to class switching in mouse B cells. (англ.) // Journal Of Immunology (Baltimore, Md. : 1950). — 2005. — 15 May (vol. 174, no. 10). — P. 6176—6183. — doi:10.4049/jimmunol.174.10.6176. — PMID 15879114.
- ↑ Laffleur B., Bardet S. M., Garot A., Brousse M., Baylet A., Cogné M. Immunoglobulin genes undergo legitimate repair in human B cells not only after cis- but also frequent trans-class switch recombination. (англ.) // Genes And Immunity. — 2014. — July (vol. 15, no. 5). — P. 341—346. — doi:10.1038/gene.2014.25. — PMID 24848929.
- ↑ Pinaud E., Marquet M., Fiancette R., Péron S., Vincent-Fabert C., Denizot Y., Cogné M. The IgH locus 3' regulatory region: pulling the strings from behind. (англ.) // Advances In Immunology. — 2011. — Vol. 110. — P. 27—70. — doi:10.1016/B978-0-12-387663-8.00002-8. — PMID 21762815.
- ↑ Péron S., Laffleur B., Denis-Lagache N., Cook-Moreau J., Tinguely A., Delpy L., Denizot Y., Pinaud E., Cogné M. AID-driven deletion causes immunoglobulin heavy chain locus suicide recombination in B cells. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2012. — 18 May (vol. 336, no. 6083). — P. 931—934. — doi:10.1126/science.1218692. — PMID 22539552.
- ↑ Ярилин, 2010, с. 262.
- ↑ Janeway C. A. Jr., Travers P., Walport M., Shlomchik M. J. Immunobiology. — 5th. — Garland Publishing, 2001. — ISBN 978-0-8153-3642-6.
- ↑ Male D., Brostoff J., Roth D. B, Roitt I. Immunology. — 7th ed.. — Philadelphia: Mosby Elsevier, 2006. — ISBN 978-0-323-03399-2.
- ↑ Shparago N., Zelazowski P., Jin L., McIntyre T. M., Stuber E., Peçanha L. M., Kehry M. R., Mond J. J., Max E. E., Snapper C. M. IL-10 selectively regulates murine Ig isotype switching. (англ.) // International Immunology. — 1996. — May (vol. 8, no. 5). — P. 781—790. — doi:10.1093/intimm/8.5.781. — PMID 8671667.
- ↑ Brière F., Servet-Delprat C., Bridon J. M., Saint-Remy J. M., Banchereau J. Human interleukin 10 induces naive surface immunoglobulin D+ (sIgD+) B cells to secrete IgG1 and IgG3. (англ.) // The Journal Of Experimental Medicine. — 1994. — 1 February (vol. 179, no. 2). — P. 757—762. — doi:10.1084/jem.179.2.757. — PMID 8294883.
- ↑ Malisan F., Brière F., Bridon J. M., Harindranath N., Mills F. C., Max E. E., Banchereau J., Martinez-Valdez H. Interleukin-10 induces immunoglobulin G isotype switch recombination in human CD40-activated naive B lymphocytes. (англ.) // The Journal Of Experimental Medicine. — 1996. — 1 March (vol. 183, no. 3). — P. 937—947. — doi:10.1084/jem.183.3.937. — PMID 8642297.
Литература
- Ярилин А. А. Иммунология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с. — ISBN 978-5-9704-1319-7.
| Термины | |
|---|---|
| Классы антител | |
| Лимфоцитарная адаптивная иммунная система и комплемент | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Лимфоидные |
| ||||||||
| Лимфоциты | |||||||||
| Вещества | |||||||||
Эта страница в последний раз была отредактирована 4 января 2021 в 07:01.
Обычно почти сразу, изредка в течении часа.