Инди/мИнди (Indy/mammalian Indy) это ген SLC13A5, шутливо названный по английскому акрониму фразы I’m not dead yet (я пока не умер), мутация которого у мушки дрозофилы, приводила к ее долгожительству, вдвое повышая среднюю продолжительность и на 50 % максимальную продолжительность жизни мушки.[1][2]
Наблюдения за полетом, ухаживаниями и пищевым поведением долгоживущих гетерозиготных самцов и самок Инди не выявили существенных различий по отношению к молодым обычным мухам. Однако различия появились по мере старения. Гетерозиготные долгоживущие самки Инди продолжали производить жизнеспособное взрослое потомство в среднем на 40 % дольше, чем контрольные мухи (23,2 дня против 16,5 дня).[1]
Белок INDY является трансмембранным переносчиком промежуточных продуктов цикла Кребса (в частности переносчиком цитрата) и высоко экспрессируется на плазматической мембране клеток кишечника и жирового тела. Эффект продления жизни мутациями в Indy, вероятно, вызван изменением энергетического баланса, из-за снижения транспортной функции INDY.[3][4] Оптимальное увеличение продолжительности жизни наблюдается, когда экспрессия Indy понижена до 25—75 % от нормы. Инди-долгожители имеют фенотип похожий на фенотип мух у которых долгожительство обусловлено режимом ограничения калорийности пищи (разгрузочно-диетическая терапия). В частности у них наблюдается снижение инсулино-подобной передачи сигналов, накопление липидов, увеличение веса и устойчивость к голоданию, а также увеличение спонтанной физической активности.[4][5]
Белок SLC13A5/INDY у млекопитающих также является натрий-зависимым переносчиком цитрата и, в меньшей степени, сукцината, малата или фумарата. Этот белок помимо транспорта цитрата, влияет на синтез желчных кислот, метаболизм нуклеотидов и транспорт и/или синтез жирных кислот[6].
Удаление у млекопитающих, в частности у мышей гомолога Инди, названного мИнди, снижает ожирение, предотвращает накопление липидов в печени и скелетных мышцах и увеличивает чувствительность к инсулину в условиях диеты с высоким содержанием жиров и во время старения. Потеря мИнди увеличивает расход энергии, связанный с повышенным окислением жиров в печени, и снижает липогенез печени. Поразительно, но потребление калорий у мышей MINDY-/- при этом не снижается.[7][5]
Удаление мИнди повторяет такие положительные сердечно-сосудистые и метаболические реакции на ограничение калорийности как снижение биосинтеза катехоламинов, что в свою очередь приводит к постоянному снижению артериального давления и частоты сердечных сокращений[8] Кроме того нокаут гена мИнди значительно улучшает память и координацию движений мышей (это благотворное действие однако не воспроизводимо у человека[9][10]). У них наблюдается повышенный нейрогенез в гиппокампе и образование дендритных шипов в зубчатых гранулярных клетках, что, как известно, способствует повышению производительности памяти.[11]
Исследования с использованием антисмысловых олигонуклеотидов для подавления мИнди у крыс продемонстрировали улучшение чувствительности к инсулину, которое было приписано улучшению продукции глюкозы в печени и чувствительности к инсулину.[12] Поскольку повышенная экспрессия мРНК мИнди в печени тесно связана с ожирением, инсулинорезистентностью и ожирением печени у людей[13] мИнди был признан привлекательной мишенью для лечения ожирения и метаболического синдрома.[14][15][16][17]
Стимулировать экспрессию mIndy может Интерлейкин 6 (IL-6), связываясь с родственным ему рецептором, что индуцирует транскрипцию mIndy, путем активации белка-посредника STAT3 (сокр. от англ. signal transducer and activator of transcription 3)[16]. Таким образом активация сигнала IL-6 и STAT3 стимулируя экспрессию mIndy, усиливает приток цитоплазматического цитрата и повышает печеночный липогенез in vivo[16].
Разработан селективный, активный для многих видов животных и для человека, неконкурентный, не субстратоподобный ингибитор активности Инди/мИнди, названный ETG-5773[18]. Блокируя поглощение цитрата, ETG-5773 способен бороться со стеатозом печени и жировыми отложениями, в связи с чем может в будущем быть использован для профилактики и лечения неалкогольной жировой болезни печени, обусловленной нарушениями метаболизма[18].
Хотя дефицит SLC13A5 защищает взрослых от ожирения и диабета, у молодых организмов этот дефицит приводит к эпилептической энцефалопатии и задержке развития, истончению зубной эмали[19][20][21]
Инди - мИнди в фольклоре
Как это ни странно, но задолго до открытия гена Инди/мИнди в далеком 1928 году грузинским композитором Константином Поцхверашвили была сочинена песня Инди - мИнди (груз. ინდი-მინდი) о влюбленном не боящемся смерти и о живой воде.[22] Позднее, в 1977 году теме Инди - мИнди была посвящена комедия "Песни для внучат Инди минди" о грузинском долголетии.[23]
Примечания
- ↑ 1 2 Rogina, B., Reenan, R. A., Nilsen, S. P., & Helfand, S. L. (2000). Extended life-span conferred by cotransporter gene mutations in Drosophila. Science, 290(5499), 2137—2140. PMID 11118146 doi:10.1126/science.290.5499.2137
- ↑ Rogina, B., & Helfand, S. L. (2013). Indy mutations and Drosophila longevity. Frontiers in genetics, 4, 47. PMID 23580130 PMC 3619052 doi:10.3389/fgene.2013.00047
- ↑ Knauf, F., Rogina, B., Jiang, Z., Aronson, P. S., & Helfand, S. L. (2002). Functional characterization and immunolocalization of the transporter encoded by the life-extending gene Indy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 99(22), 14315-14319. PMID 12391301 PMC 137881 doi:10.1073/pnas.222531899
- ↑ 1 2 Wang, P. Y., Neretti, N., Whitaker, R., Hosier, S., Chang, C., Lu, D., … & Helfand, S. L. (2009). Long-lived Indy and calorie restriction interact to extend life span. Proceedings of the National Academy of Sciences, 106(23), 9262-9267. PMID 19470468 PMC 2685744 doi:10.1073/pnas.0904115106
- ↑ 1 2 Rogers, R. P., & Rogina, B. (2015). The role of INDY in metabolism, health and longevity. Frontiers in genetics, 6, 204. PMID 26106407 PMC 4460575 doi:10.3389/fgene.2015.00204
- ↑ Milosavljevic, S., Glinton, K. E., Li, X., Medeiros, C., Gillespie, P., Seavitt, J. R., ... & Elsea, S. H. (2022). Untargeted Metabolomics of Slc13a5 Deficiency Reveal Critical Liver–Brain Axis for Lipid Homeostasis. Metabolites, 12(4), 351. PMID 35448538 PMC 9032242 doi:10.3390/metabo12040351
- ↑ Birkenfeld, A. L., Lee, H. Y., Guebre-Egziabher, F., Alves, T. C., Jurczak, M. J., Jornayvaz, F. R., … & Shulman, G. I. (2011). Deletion of the mammalian INDY homolog mimics aspects of dietary restriction and protects against adiposity and insulin resistance in mice. Cell metabolism, 14(2), 184—195. PMID 21803289 PMC 3163140 doi:10.1016/j.cmet.2011.06.009
- ↑ Willmes, D. M., Schumann, T., Henke, C., Kurzbach, A., Luft, F., Morawietz, H., ... & Birkenfeld, A. (2018). The longevity gene mIndy (I’m Not Dead, Yet) affects blood pressure through sympathoadrenal mechanisms. Journal of the American College of Cardiology, 71(11S), A1813-A1813. JCI Insight (2021). doi:10.1172/jci.insight.136083
- ↑ Jaramillo-Martinez, V., Urbatsch, I. L., & Ganapathy, V. (2020). Functional distinction between human and mouse sodium-coupled citrate transporters and its biologic significance: an attempt for structural basis using a homology modeling approach. Chemical Reviews, 121(9), 5359-5377. PMID 33040525 doi:10.1021/acs.chemrev.0c00529
- ↑ Surrer, D. B., Fromm, M. F., Maas, R., & König, J. (2022). L-Arginine and Cardioactive Arginine Derivatives as Substrates and Inhibitors of Human and Mouse NaCT/Nact. Metabolites, 12(4), 273. PMID 35448460 PMC 9026504 doi:10.3390/metabo12040273
- ↑ Fan, S. Z., Sung, C. W., Tsai, Y. H., Yeh, S. R., Lin, W. S., & Wang, P. Y. (2021). Nervous system deletion of mammalian INDY in mice mimics dietary restriction-induced memory enhancement. The Journals of Gerontology: Series A, 76(1), 50-56. PMID 32808644 doi:10.1093/gerona/glaa203
- ↑ Pesta, D. H., Perry, R. J., Guebre-Egziabher, F., Zhang, D., Jurczak, M., Fischer-Rosinsky, A., … & Birkenfeld, A. L. (2015). Prevention of diet-induced hepatic steatosis and hepatic insulin resistance by second generation antisense oligonucleotides targeted to the longevity gene mIndy (Slc13a5). Aging (Albany NY), 7(12), 1086. PMID 26647160 PMC 4712334 doi:10.18632/aging.100854
- ↑ von Loeffelholz, C., Lieske, S., Neuschäfer‐Rube, F., Willmes, D. M., Raschzok, N., Sauer, I. M., … & Birkenfeld, A. L. (2017). The human longevity gene homolog INDY and interleukin‐6 interact in hepatic lipid metabolism. Hepatology, 66(2), 616—630. PMID 28133767 PMC 5519435 doi:10.1002/hep.29089
- ↑ Willmes, D. M., Kurzbach, A., Henke, C., Schumann, T., Zahn, G., Heifetz, A., … & Birkenfeld, A. L. (2018). The longevity gene INDY (I’m Not Dead Yet) in metabolic control: Potential as pharmacological target. Pharmacology & therapeutics, 185, 1-11. PMID 28987323 doi:10.1016/j.pharmthera.2017.10.003
- ↑ Higuchi, K., Kopel, J. J., Sivaprakasam, S., Jaramillo-Martinez, V., Sutton, R. B., Urbatsch, I. L., & Ganapathy, V. (2020). Functional analysis of a species-specific inhibitor selective for human Na±coupled citrate transporter (NaCT/SLC13A5/mINDY). Biochemical Journal, 477(21), 4149-4165. PMID 33079129 PMC 7657661 doi:10.1042/BCJ20200592
- ↑ 1 2 3 von Loeffelholz, C., Lieske, S., Neuschäfer‐Rube, F., Willmes, D. M., Raschzok, N., Sauer, I. M., ... & Birkenfeld, A. L. (2017). The human longevity gene homolog INDY and interleukin‐6 interact in hepatic lipid metabolism. Hepatology, 66(2), 616-630. PMID 28133767 PMC 5519435 doi:10.1002/hep.29089
- ↑ Rogina, B. (2017). INDY—A New Link to Metabolic Regulation in Animals and Humans. Frontiers in genetics, 8, 66. PMID 28596784 PMC 5442177 doi:10.3389/fgene.2017.00066
- ↑ 1 2 Zahn, G., Willmes, D. M., El-Agroudy, N. N., Yarnold, C., Jarjes-Pike, R., Schaertl, S., ... & Birkenfeld, A. L. (2022). A Novel and Cross-Species Active Mammalian INDY (NaCT) Inhibitor Ameliorates Hepatic Steatosis in Mice with Diet-Induced Obesity. Metabolites, 12(8), 732. PMID 36005604 PMC 9413491 doi:10.3390/metabo12080732
- ↑ Klotz, J., Porter, B. E., Colas, C., Schlessinger, A., & Pajor, A. M. (2016). Mutations in the Na+/citrate cotransporter NaCT (SLC13A5) in pediatric patients with epilepsy and developmental delay. Molecular medicine, 22(1), 310-321. PMID 27261973 PMC 5023510 doi:10.2119/molmed.2016.00077
- ↑ Brown, T. L., Nye, K. L., & Porter, B. E. (2021). Growth and Overall Health of Patients with SLC13A5 Citrate Transporter Disorder. Metabolites, 11(11), 746. PMID 34822404 PMC 8625967 doi:10.3390/metabo11110746
- ↑ Irizarry, A. R., Yan, G., Zeng, Q., Lucchesi, J., Hamang, M. J., Ma, Y. L., & Rong, J. X. (2017). Defective enamel and bone development in sodium-dependent citrate transporter (NaCT) Slc13a5 deficient mice. PloS one, 12(4), e0175465. PMID 28406943 PMC 5391028 doi:10.1371/journal.pone.0175465
- ↑ კონსტანტინე ფოცხვერაშვილი — ქართული სიმღერები. ინდი-მინდი. Дата обращения: 29 января 2021. Архивировано 2 февраля 2021 года.
- ↑ Песни для внучат Инди минди Архивная копия от 3 февраля 2021 на Wayback Machine. kino-teatr.ru (полная версия есть на канале Ютюб)
Литература
- Frankel, S., & Rogina, B. (2012). Indy mutants: live long and prosper. Frontiers in genetics, 3, 13. PMID 22363340 PMC 3281209 doi:10.3389/fgene.2012.00013
- Kannan, K., & Rogina, B. (2021). The Role of Citrate Transporter INDY in Metabolism and Stem Cell Homeostasis. Metabolites, 11(10), 705. PMID 34677421 PMC 8540898 doi:10.3390/metabo11100705
- Jaramillo-Martinez, V., Sivaprakasam, S., Ganapathy, V., & Urbatsch, I. L. (2021). Drosophila INDY and Mammalian INDY: Major Differences in Transport Mechanism and Structural Features despite Mostly Similar Biological Functions. Metabolites, 11(10), 669. PMID 34677384 PMC 8537002 doi:10.3390/metabo11100669
- Mishra, D., Kannan, K., Meadows, K., Macro, J., Li, M., Frankel, S., & Rogina, B. (2021). INDY—From Flies to Worms, Mice, Rats, Non-Human Primates, and Humans. Frontiers in Aging, 2: 782162. PMID 35822025 PMC 9261455 doi:10.3389/fragi.2021.782162
- Pesta, D., & Jordan, J. (2022). INDY as a Therapeutic Target for Cardio-Metabolic Disease. Metabolites, 12(3), 244. PMID 35323687 PMC 8949283 doi:10.3390/metabo12030244
- EL-AGROUDY, N. E. R. M. E. E. N., ZAHN, G., HERRMANN, C., MINGRONE, G., ALVES, T. C., & BIRKENFELD, A. L. (2022). 839-P: Pharmacological Inhibition of Mammalian INDY Ameliorates Western Diet–Induced NASH in Mice: Possible Implication of FgfMPK Signaling. Diabetes, 71(Supplement_1). doi:10.2337/db22-839-P
Ссылки
Эта страница в последний раз была отредактирована 19 марта 2023 в 18:53.
Обычно почти сразу, изредка в течении часа.