Гидрастин

Гидрастин
Химическое соединение
ИЮПАК	6,7-диметокси-3-(6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-2-бензофуран-1(3H)-он
Брутто-формула	C21H21NO6
Молярная масса	383.395 г/моль
CAS	118-08-1
PubChem	197835
Состав
Фармакокинетика
Метаболизм	в печени
Экскреция	ринальная

Гидрастин — алкалоид, содержащийся в корнях травянистого растения Hydrastis canadensis L., и других растений семейства лютиковых (Ranunculaceae), растущих в Северной Америке. Выделен в 1851 году американским химиком Альфедом Дюраном (англ. Alfred P. Durand)^[1]. Гидролиз гидрастина приводит к образованию гидрастинина, который был запатнетован Bayer как кровоостанавливающий препарат в 1910-х годах^[2]. Кроме гидрастина (1,5 % по массе), из корней были выделены алкалоиды берберин (1 %) и ксантолуцин. Гидрастин-основание — кристаллы белого цвета, горькие, без запаха, щёлочной реакции, в призмах ромбической системы, — при высушивании прозрачных; плавится при 135 °С, легко растворим в спирте, эфире и т. п. Является антагонистом ГАМК_А-рецепторов.

Применение в медицине

Индейцы Северной Америки использовали корни гидрастиса для лечения самых разнообразных болезней — рака, лихорадки, пневмонии, туберкулёза, диспепсии, коклюша, болезней сердца, печени, уха, глаза. Корень растения обладает наркотическим действием, его настойка использовалась как тонизирующее средство. В Европе растение и гидрастин стали применяться только в конце 19 века. В медицине конца 19 — начала 20 века употреблялся преимущественно солянокислый гидрастин, бесцветные кристаллы, растворимые в воде, или жидкий экстракт настоя корневища. Особенно часто применялся в гинекологии, при маточных кровотечениях, при болезненных и неправильных менструациях и при болезнях яичников.

Гидрастин довольно значительно влияет на нервную систему и особенно нервные центры сердца и кровеносных сосудов, возбуждая их, а затем парализуя; артериальное давление понижается; пульс в начале замедляется, а затем ускоряется; кишечная перистальтика усиливается. Главное действие — кровоостанавливающее и тонизирующее (суживающее) сосуды матки — что и вызывает сокращение самой матки, ее мышц. При длительном употреблении средства наблюдали вредные побочные явления: расстройства пищеварения, нарушения сердечной деятельности, судороги и т. п. Окислением гидрастина Фрейнд в 1886 году получил новый алкалоид — гидрастинин, солянокислая соль которого (hydrastininum muriaticum) в виде желтых кристаллов, растворимых в воде, также нашла употребление в медицине и имела преимущество перед гидрастином, так как реже вызывала побочные явления.

Синтез

Полный синтез гидрастина оказался сложной химической задачей, которую удалось решить только к 1981 году^[3]. Первая попытка полного синтеза гидрастина была предпринята Сэром Робертом Робинсоном и сотрудниками^[4] в 1931 году. Последовавшие за этим исследования^[5][6], которые сталкивались с проблемой в части синтеза ключевого лактон-амидного интермедиата (на рисунке структура под номером 4). Большой прорыв был совершён в 1981 году, когда Дж. Р. Фалк и сотрудники^[7] сообщили об успешном синтезе гидрастина в четыре стадии из простых исходных материалов. Ключевым шагом в синтезе Фалка была реакция Пассерини, в результате которой образовывался лактон-амидный интермедиат.

Синтез начинается с простого фенилбромида (1), алкилирование которого в присутствии метилизоцианида лития приводит к образованию изоцианидого интермедиата (2). Реакция между изоцианидным интермедиатом и опиановой кислотой (3) инициирует внутримолекулярную реакцию Пассерини с образованием ключевого лактон-амидного интермедиата (4). Тетрагидроизохинолиновое кольцо образуется в результате замыкания в дегидратирующих условиях под воздействием POCl₃, а затем производится гидрирование с PtO₂ в качестве катализатора. Наконец, синтез гидрастина завершается добавлением N-метильной группы через восстановительное аминирование формальдегидом.

Примечания

Эта страница в последний раз была отредактирована 13 декабря 2023 в 22:10.